La pandemia de la enfermedad por coronavirus-19 (COVID-19) ya se ha cobrado millones de vidas y sigue siendo una de las principales catástrofes de la historia registrada. Si bien las estrategias de mitigación y control brindan soluciones a corto plazo, las vacunas desempeñan un papel fundamental en el control a largo plazo de la enfermedad. La aparición reciente de variantes novedosas y potencialmente resistentes a las vacunas requirió la prueba y el despliegue de tecnologías novedosas que sean seguras, eficaces, estables, fáciles de administrar y económicas de producir. Aquí desarrollamos tres vacunas vectorizadas recombinantes del virus de la enfermedad de Newcastle (rNDV) y evaluamos su inmunogenicidad, seguridad y eficacia protectora contra el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) en ratones y hámsteres. La administración intranasal de vacunas candidatas basadas en rNDV provocó altos niveles de anticuerpos neutralizantes. En tono rimbombante, la vacuna administrada por vía nasal evitó el daño pulmonar y redujo significativamente la carga viral en el tracto respiratorio del animal vacunado, lo que se vio agravado por una profunda respuesta inmune humoral. En conjunto, las candidatas a vacunas basadas en NDV presentadas protegieron completamente a los animales contra el desafío del SARS-CoV-2 y justifican la evaluación en un ensayo clínico en humanos de Fase I como una herramienta prometedora en la lucha contra COVID-19.